Преподобный родился в Нисибисе (ныне Нусайбин на территории совр. Турции) и с детства получил христианское воспитание. Еще в юности св. Ефрем решил посвятить себя Богу. Вместе с епискипом Иаковом он пережил осаду Нисибиса иранским царем Шапуром II, а после смерти Иакова и захвата города персами (363 г.) переселился в Эдессу (365 г.). Там он изучал философию и богословие и стал фактически основателем школы, где изъяснялось Священное Писание. Он слагал молитвы, песнопения и гимны, которые имели большую популярность и пережили века. Его богословские поэмы и гомилии, как и молитвы, были проникнуты живым чувством и личными интонациями. До конца дней Ефрем Сирин оставался диаконом, жил в добровольной бедности и завещал похоронить себя как нищего странника. Экзегетические труды св. Ефрема являются лишь частью обширного литературного наследия. Ему принадлежат комментарии ко всему Священному Писанию. Однако на сирийском языке, на котором он писал, сохранились только толкования на Книгу Бытия и Книгу Исхода. Его книги были еще при жизни переведены на греческий язык и получили распространение во многих странах. Высоким авторитетом пользовались они и в Древней Руси.
